第三章 药品研制和生产管理

第一节 药品研制与注册管理

一、药品研制与质量管理规范

新药研制分为三个阶段：
第一个阶段是临床前研究阶段，主要包括新活性成分的发现与筛选，并开展药理药效研究和毒理试验（安全性评价试验）。
第二个阶段是新药的临床试验。第三个阶段是生产和上市后研究。每一个研究阶段的研究内容、目的、对象和侧重点各不相同。

表—药品的研制阶段

分期	临床实验阶段	实验目的
Ⅰ期临床试验	初步的临床药理学及人体安全性 评价试验	观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方 案提供依据
Ⅱ 期临床试验	治疗作用初步评价阶段	目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定 提供依据。
Ⅲ期临床试验	治疗作用确证阶段	目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安 全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分依据。
Ⅳ期临床试验	新药上市后的应用研究阶段	目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进 给药剂量等。

二、药品上市注册

1.药品批准证明文件
药品注册证书载明的药品批准文号的格式：

1. 境内生产药品：国药准字 H（Z、S）+四位年号+四位顺序号；
2. 中国香港、澳门和台湾地区生产药品：国药准字 H（Z、S）C+四位年号+四位顺序号；
3. 境外生产药品：国药准字 H（Z、S）J+四位年号+四位顺序号。其中，H 代表化学药，Z 代表中药，S代表生物制品。

药品批准文号，不因上市后的注册事项的变更而改变。
有人应当对受托药品生产企业、药品经营企业的质量管理体系进行定期审核，监督其持续具备质量保证和控制能力。

1. 建立药品上市放行规程并严格执行

药品上市许可持有人应当建立药品上市放行规程，对药品生产企业出厂放行的药品进行审核，经质量授权人签字后方可放行。不符合国家药品标准的，不得放行。

1. 建立并实施药品追溯制度
2. 建立年度报告制度

药品上市许可持有人应当建立年度报告制度，每年将药品生产销售、上市后研究、风险管理等情况按照规定向省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门报告。

1. 中药饮片生产企业履行药品上市许可持有人的相关义务

中药饮片生产企业履行药品上市许可持有人的相关义务，对中药饮片生产、销售实行全过程管理，建立中药饮片追溯体系，保证中药饮片安全、有效、可追溯。

1. 境外药品上市许可持有人的相关义务
2. 药品上市后研究
3. 药物警戒管理

药品上市许可持有人应当开展药品上市后不良反应监测，主动收集、跟踪分析疑似药品不良反应信息，对已识别风险的药品及时采取风险控制措施。药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业和医疗机构应当经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和不良反应。发现疑似不良反应的，应当及时向药品监督管理部门和卫生健康主管部门报告。

2. 药品上市许可持有人的权利

1. 依法自行生产或委托生产药品

上市许可持有人自行生产药品的，应当依照《药品管理法》规定取得药品生产许可证；委托生产的，应当委托符合条件的药品生产企业。
血液制品、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、药品类易制毒化学品不得委托生产；但是，国务院药品监督管理部门另有规定的除外。

1. 依法自行销售或委托销售药品

药品上市许可持有人可以自行销售其取得药品注册证书的药品，也可以委托药品经营企业销售。药品上市许可持有人从事药品零售活动的，应当取得药品经营许可证；委托销售的，应当委托符合条件的药品经营企业。

1. 依法委托储存、运输药品
2. 依法转让药品上市许可

经国务院药品监督管理部门批准，药品上市许可持有人可以转让药品上市许可。

1. 医药代表备案管理

医药代表，是指代表药品上市许可持有人在中华人民共和国境内从事药品信息传递、沟通、反馈的专业人员，我国对医药代表实行备案管理。药品上市许可持有人对医药代表的备案和管理负责；药品上市许可持有人为境外企业的，由其指定的境内代理人履行相应责任。药品上市许可持有人应当与医药代表签订劳动合同或者授权书，并在国家药品监督管理局指定的备案平台备案医药代表信息。药品上市许可持有人应当按照《医药代表备案管理办法（试行）》规定及时做好医药代表备案信息的维护，按要求录入、变更、确认、删除其医药代表信息。
   
对使用该药品可能引起严重健康危害的实施一级召回；
对使用该药品可能引起暂时的或者可逆的健康危害的实施二级召回；
对使用该药品一般不会引起健康危害，但由于其他原因需要收回的实施三级召回。二、药品召回的实施与监督管理
1.药品生产、经营企业和使用单位有关药品召回的义务
（1）药品召回的责任主体
药品上市许可持有人是药品召回的责任主体。
 

通知有关单位	生产企业在作出药品召回决定后，应当制定召回计划并组织实施：一级召回在 24 小时内， 二级召回在 48 小时内，三级召回在 72 小时内，通知到有关药品经营企业、使用单位停止销售和使用，同时向所在地省级药品监督管理部门报告。
报省级药品监督管理部门备案	药品生产企业在启动药品召回后，一级召回在 1 日内，二级召回在 3 日内，三级召回在 7日内，应当将调查评估报告和召回计划提交给所在地省级药品监督管理部门备案。省级药品监督管理部门应当将收到一级药品召回的调查评估报告和召回计划报告国家药品监督管理 部门。
报告召回进展	药品生产企业在实施召回的过程中，一级召回每日，二级召回每 3 日，三级召回每 7 日，向 所在地省级药品监督管理部门报告药品召回进展情况。